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搜捕變異 基因的病理偵探 --- 馬紹鈞醫生

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2013年02月號

撰文:陳秀清

 

「自我介紹時,當提到自己是病理科醫生,對方多數會追問:甚麼是病理?病理科醫生是做甚麼的?不像兒科、婦產科醫生,大家一聽便知道是甚麼。」

 

化驗室內,養和醫院臨床病理化驗室主任、血液學專科馬紹鈞醫生暢談病理科醫生的角色轉變,對香港較少市民認識病理科,彷佛見怪不怪。「病理科醫生從來就是隱於幕後,專責向主診醫生提供各項精準的參考數據,協助斷症。病人不知道他們存在,不足為怪。」

但隨著病理化驗技術愈見成熟,病理科醫生已可透過病理學評估病情治療後的進度、復發機會,提出用藥指導,並直接與一些高癌症遺傳風險人士商討對策,逐漸由幕後走近幕前。

相信不久將來,市民大眾再聽到病理科醫生,腦海或許便能自動建構病理科團隊在化驗室驗血、化驗組織切片、解讀基因圖譜、種菌、解剖的畫面,對病理科的工作範疇,疑問不再。

 

走近幕前  不再隱形

馬醫生說,基因、染色體研究的演進及發展,正是令病理科醫生重要性日漸提升及不再「隱形」的關鍵。以肺癌為例,過往醫學界對其基因突變所知不多,至2003年,有研究發現肺癌,尤其是肺腺癌患者的EGFR(上皮生長因子)受體非常活躍,不斷快速生長,故懷疑EGFR受體與肺腺癌病情惡化有關,而此時亦有藥廠研發EGFR抑制劑。2004年,美國有研究團隊透過基因檢驗,確定原來是基因外顯子第19及第21條出現突變,引致EGFR受體失控,未受刺激下仍不斷發放錯誤訊息,令細胞分裂並演變為腫瘤。緊接而來的多項研究亦肯定:EGFR基因突變以腺癌、不吸煙者、女性及亞洲人為多。「2009年,由中文大學領導的肺癌基因研究IPASS更進一步確認,主診醫生應待基因報告完成後才開始用藥,即患者有EGFR基因突變便處方相關標靶藥,否則便使用傳統化療。病理化驗對醫生用藥因而變得更具指導性,很多時,主診醫生甚至要追著這份報告來開藥,跟以往處方藥物及病理化驗同步進行,已大有分別。」

隨後數年,醫學界再發現其他類型的基因突變,包括K-RAS及EML4-ALK。「2007年,第二代基因排序面世,日本自治醫科大學間野博行教授領導的研究小組發現了EML4-ALK這個肺癌的融合基因,此基因存在於第二條染色體,由該染色體其中一截異常引起。而有此融合基因的患者,對抑制ALK的標靶藥物有良好反應。不過標靶藥物亦會出現抗藥性,而要確定抗藥成因,便往往需透過活檢,化驗淋巴核或肺組織,然後根據病理報告,作相應對策。」

 

服藥?轉藥?骨髓移植?

有關癌症基因的發現,層出不窮,病理科醫生自然要跟著這些日新月異的新發現,不斷自我提升,步伐稍慢亦唯恐墮後。馬醫生再舉例:「例如慢性骨髓性白血病(CML),以往病理科醫生主要透過血塗片、骨髓檢測,再配合主診醫生的臨床診斷,已可斷症。及後醫學界發現約95%CML患者均有『費城染色體』 ─ 即第9及第22對染色體出現異常交換,並重新組合成BCR-ABL融合基因;而抑制BCR-ABL融合基因的標靶藥物亦於96年面世。病理科醫生的工作,便因而進一步擴展至需追查患者有否『費城染色體』及『BCR-ABL融合基因』。到標靶藥物發展至第二、三代,病理科醫生則要透過定量PCR測試,掌握患者服藥後的融合基因水平,以決定下一步該如何做。」

所謂下一步,指的是該繼續服藥?轉藥?還是進行骨髓移植?「例如根據國際標準:服用標靶藥Imatinib,第12個月費城染色體必須消失,第18個月定量PCR水平需達0.1%,即只容許每1000個細胞含有1個融合基因。達不到這些指標,便需確定腫瘤是否對藥物出現抗藥性,是則需再檢測患者有否其他基因突變,有的話則要考慮轉用第二代標靶藥。亦有某種基因突變對所有藥物均呈抗藥性,這類患者便不適合使用標靶藥物,如有兄弟姊妹的HLA(人類白血球抗原)脗合的話,應進行骨髓移植。」

 

抽絲剝繭  猶如偵探

馬醫生形容,病理科醫生就如偵探,對每個病例也須「尋根究底,抽絲剝繭找出真正原因」,所以「好玩之餘,滿足感亦大。」這就是為何當初他選擇入行,鑽研這門見儀器比見人還要多,常被外界誤以為「沉悶非常」的學問。

斷症如「查案」,你能想像嗎?聽他憶述一宗數年前的病例,你自會恍然大悟。

「患者起初被診斷為卵巢癌轉移至肺。電腦掃描發現肺部有陰影,肺科醫生於是抽取肺組織予病理科醫生檢驗,看看有否基因變異,以便使用合適的標靶藥物。化驗結果顯示EGFR及K-RAS均為陰性,但EML4-ALK卻是陽性。」

當時,馬醫生只是如常化驗,對患者的病歷全不知情。但將報告交予主診醫生時,對方竟質疑化驗的準確性,即使清楚解釋化驗程序,對方仍不相信。「我們最初用的方法是螢光原位雜交(FISH)基因篩檢定位,對方不信,便再多做一個免疫染色檢驗,結果仍證實EML4-ALK呈陽性。把化驗報告及照片一併交給對方,對方終於接受事實。」


(上圖)基因排列正常;(下圖)基因排列有變

但EML4-ALK融合基因只會在肺癌出現,並不會在卵巢或其他婦科癌症中找到。換言之,患者根本就是原發性肺癌,再轉移至腹腔,而非卵巢癌。「主診醫生不再質疑,還反過來請教可如何證實是原發性肺癌?我便建議再多做些肺腫瘤指標測試,結果這些測試也是EML4-ALK陽性。主診醫生最終亦立即改變用藥方向,假如按照原來的治療方向,病人大有可能存活不了,但他至今仍然生存,而且不必臥床。」

證據客觀存在,不容爭拗,病理學吸引馬醫生之處,正在於此。「病理講求實證,所以當甚麼都不肯定時,病理也可以很肯定。現在常提到的『個人化醫學』,其實就是病理。假如沒有基因變異的資料,治療根本無法達到個人化,那管治療技術再厲害,也是徒然。」他自信地笑笑,如人飲水,語氣比誰也肯定。