搜捕變異 基因的病理偵探 --- 馬紹鈞醫生

撰文：陳秀清

「自我介紹時，當提到自己是病理科醫生，對方多數會追問：甚麼是病理？病理科醫生是做甚麼的？不像兒科、婦產科醫生，大家一聽便知道是甚麼。」

化驗室內，養和醫院臨床病理化驗室主任、血液學專科馬紹鈞醫生暢談病理科醫生的角色轉變，對香港較少市民認識病理科，彷佛見怪不怪。「病理科醫生從來就是隱於幕後，專責向主診醫生提供各項精準的參考數據，協助斷症。病人不知道他們存在，不足為怪。」

但隨著病理化驗技術愈見成熟，病理科醫生已可透過病理學評估病情治療後的進度、復發機會，提出用藥指導，並直接與一些高癌症遺傳風險人士商討對策，逐漸由幕後走近幕前。

相信不久將來，市民大眾再聽到病理科醫生，腦海或許便能自動建構病理科團隊在化驗室驗血、化驗組織切片、解讀基因圖譜、種菌、解剖的畫面，對病理科的工作範疇，疑問不再。

走近幕前  不再隱形

馬醫生說，基因、染色體研究的演進及發展，正是令病理科醫生重要性日漸提升及不再「隱形」的關鍵。以肺癌為例，過往醫學界對其基因突變所知不多，至2003年，有研究發現肺癌，尤其是肺腺癌患者的EGFR(上皮生長因子)受體非常活躍，不斷快速生長，故懷疑EGFR受體與肺腺癌病情惡化有關，而此時亦有藥廠研發EGFR抑制劑。2004年，美國有研究團隊透過基因檢驗，確定原來是基因外顯子第19及第21條出現突變，引致EGFR受體失控，未受刺激下仍不斷發放錯誤訊息，令細胞分裂並演變為腫瘤。緊接而來的多項研究亦肯定：EGFR基因突變以腺癌、不吸煙者、女性及亞洲人為多。「2009年，由中文大學領導的肺癌基因研究IPASS更進一步確認，主診醫生應待基因報告完成後才開始用藥，即患者有EGFR基因突變便處方相關標靶藥，否則便使用傳統化療。病理化驗對醫生用藥因而變得更具指導性，很多時，主診醫生甚至要追著這份報告來開藥，跟以往處方藥物及病理化驗同步進行，已大有分別。」

隨後數年，醫學界再發現其他類型的基因突變，包括K-RAS及EML4-ALK。「2007年，第二代基因排序面世，日本自治醫科大學間野博行教授領導的研究小組發現了EML4-ALK這個肺癌的融合基因，此基因存在於第二條染色體，由該染色體其中一截異常引起。而有此融合基因的患者，對抑制ALK的標靶藥物有良好反應。不過標靶藥物亦會出現抗藥性，而要確定抗藥成因，便往往需透過活檢，化驗淋巴核或肺組織，然後根據病理報告，作相應對策。」

服藥？轉藥？骨髓移植？

有關癌症基因的發現，層出不窮，病理科醫生自然要跟著這些日新月異的新發現，不斷自我提升，步伐稍慢亦唯恐墮後。馬醫生再舉例：「例如慢性骨髓性白血病(CML)，以往病理科醫生主要透過血塗片、骨髓檢測，再配合主診醫生的臨床診斷，已可斷症。及後醫學界發現約95%CML患者均有『費城染色體』 ─ 即第9及第22對染色體出現異常交換，並重新組合成BCR-ABL融合基因；而抑制BCR-ABL融合基因的標靶藥物亦於96年面世。病理科醫生的工作，便因而進一步擴展至需追查患者有否『費城染色體』及『BCR-ABL融合基因』。到標靶藥物發展至第二、三代，病理科醫生則要透過定量PCR測試，掌握患者服藥後的融合基因水平，以決定下一步該如何做。」

所謂下一步，指的是該繼續服藥？轉藥？還是進行骨髓移植？「例如根據國際標準：服用標靶藥Imatinib，第12個月費城染色體必須消失，第18個月定量PCR水平需達0.1%，即只容許每1000個細胞含有1個融合基因。達不到這些指標，便需確定腫瘤是否對藥物出現抗藥性，是則需再檢測患者有否其他基因突變，有的話則要考慮轉用第二代標靶藥。亦有某種基因突變對所有藥物均呈抗藥性，這類患者便不適合使用標靶藥物，如有兄弟姊妹的HLA(人類白血球抗原)脗合的話，應進行骨髓移植。」

抽絲剝繭  猶如偵探

馬醫生形容，病理科醫生就如偵探，對每個病例也須「尋根究底，抽絲剝繭找出真正原因」，所以「好玩之餘，滿足感亦大。」這就是為何當初他選擇入行，鑽研這門見儀器比見人還要多，常被外界誤以為「沉悶非常」的學問。

斷症如「查案」，你能想像嗎？聽他憶述一宗數年前的病例，你自會恍然大悟。

「患者起初被診斷為卵巢癌轉移至肺。電腦掃描發現肺部有陰影，肺科醫生於是抽取肺組織予病理科醫生檢驗，看看有否基因變異，以便使用合適的標靶藥物。化驗結果顯示EGFR及K-RAS均為陰性，但EML4-ALK卻是陽性。」

當時，馬醫生只是如常化驗，對患者的病歷全不知情。但將報告交予主診醫生時，對方竟質疑化驗的準確性，即使清楚解釋化驗程序，對方仍不相信。「我們最初用的方法是螢光原位雜交(FISH)基因篩檢定位，對方不信，便再多做一個免疫染色檢驗，結果仍證實EML4-ALK呈陽性。把化驗報告及照片一併交給對方，對方終於接受事實。」

(上圖)基因排列正常；(下圖)基因排列有變

但EML4-ALK融合基因只會在肺癌出現，並不會在卵巢或其他婦科癌症中找到。換言之，患者根本就是原發性肺癌，再轉移至腹腔，而非卵巢癌。「主診醫生不再質疑，還反過來請教可如何證實是原發性肺癌？我便建議再多做些肺腫瘤指標測試，結果這些測試也是EML4-ALK陽性。主診醫生最終亦立即改變用藥方向，假如按照原來的治療方向，病人大有可能存活不了，但他至今仍然生存，而且不必臥床。」

證據客觀存在，不容爭拗，病理學吸引馬醫生之處，正在於此。「病理講求實證，所以當甚麼都不肯定時，病理也可以很肯定。現在常提到的『個人化醫學』，其實就是病理。假如沒有基因變異的資料，治療根本無法達到個人化，那管治療技術再厲害，也是徒然。」他自信地笑笑，如人飲水，語氣比誰也肯定。